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BIGS DrugS researching Covid 19 pandemic

March 2021

The main protease of SARS-CoV-2 (Mpro) is essential for the replication of the corona virus and is a significant drug target. Its blockade can inhibit the replication of the virus. Small drug molecules as inhibitors of this protease are therefore a promising strategy against COVID-19. The research groups of BIGS DrugS PI's Prof. Christa E. Müller and Prof. Michael Gütschow (both Pharmaceutical Institute, Pharm. & Med. Chemistry) identified appropriate substructures and assembled two types of compounds that block the Mpro of SARS-CoV-2. These rationally designed inhibitors are promising candidates for the further development of antiviral drugs against COVID-19. The ultimate goal is to obtain drugs for the treatment of COVID-19. The results were published in an article entitled “Targeting the Main Protease of SARS-CoV-2: From the Establishment of High Throughput Screening to the Design of Tailored Inhibitors” in the journal Angewandte Chemie

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Main protease of the coronavirus with one of the newly developed inhibitors in the active centre. The individual domains of the protein are shown in different colours, the inhibitor in pink.

© V. Namasivayam/Pharmaceutical

Institute/University of Bonn

 

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Team members in front of the Pharmaceutical Institute Bonn
from left to right: Miriam Diett, Laura Schäkel, Dr. Vigneshwaran Namasivayam, Katharina Sylvester, Ghazl Al Hamwi, Prof. Dr. Christa E. Müller, Prof. Dr. Michael Gütschow, Julian Breidenbach, Maria Zyulina, Lan Phuong Vu, Carina Lemke
© Volker Lannert Uni Bonn

 

August/ September 2020

Junior scientist Marie-Thérèse Hopp (working group Prof. Diana Imhof, Pharmaceutical Biochemistry & Bioanalytics) researches in her project the potential role of the blood component haem in COVID-19 infections. The aim is to achieve better diagnosis and tratment in cases where haemolytic events are present or occur simultaneously. The junoir scientists Christian Steinbach (working group Prof. Michael Gütschow, Pharmaceutical & Medical Chemistry), Fabian Baltes and Lukas Gockel (both working group Prof. Gerd Bendas) working on a project to inhibit the virus replication. The aim is to develop novel chimeric drugs. These drugs may be able to inhibit the penetration of the SARS CoV 2 virus into human cells and thus prevent its replication. A novel technology in drug development, the so-called "Proteolysis Targeting Chimeras" or short PROTACs, plays a central role.
Both projects are supported by the Argelander Grant - a special call for proposals for corona research by the University of Bonn - with 25.000 € per project for one year (see also news).

BIGS DrugS spoke to the four young researcher (Interview in German):

PZB: Marie-Thérèse, wie bist Du auf die Idee gekommen, ein solches Projekt zu initiieren?
Marie-Thérèse: Tatsächlich begann alles mit einem im März erschienenen Artikel1, in dem der Blutbestandteil Häm, auf den sich meine eigne Forschung fokussiert, mit dem Coroanvirus SARS-CoV-2 assoziiert wurde. Dieser Artikel entfachte weltweit hitzige Diskussionen, aber auch in unsere Arbeitsgruppe wurden sowohl die im Artikel beschriebnen angewendeten Methoden als auch die darin vorgestellten Hypothesen kritisch betrachtet. Zugleich häuften sich Studien, die großangelegte Untersuchungen von sich verändernden Blutparametern sowie Symptomen in COVID-19-Patienten präsentierten. Dadurch war der Grundstein dafür gelegt, nach Möglichkeiten zu schauen, wie ich mit der in meiner Promotionszeit erworbenen Expertise und den mir zur Verfügung stehenden Methoden die Forschung an COVID-19 unterstützen kann.
PZB: Was sind die Ausgangspunkte für Deine Forschung? Lassen sich Deine bisherigen Forschungen für Deine Corona-Forschung verwenden?
Marie-Thérèse: Im Rahmen meiner Promotion untersuche ich die regulatorische Funktion von Häm auf Proteine. Unter hämolytischen Bedingungen, wie Sichelzellanämie, Malaria oder bei Bluttransfusionen, wird Häm in einem großen Überschuss freigesetzt. Schutzsysteme des Körpers werden überlastet, sodass anfallendes Häm und seine toxische Wirkung nicht ausreichend abgepuffert werden können. Dadurch kann Häm beispielsweise mit Proteinen, die an wichtigen physiologischen Prozessen wie Entzündung oder Blutgerinnung beteiligt sind, interagieren und so bestimmte Reaktionen des Körpers steuern bzw. beeinflussen. Die Interaktion geschieht durch transiente Bindung an bestimmte Sequenzmotive der Proteine, was häufig eine strukturelle und dann funktionelle Veränderung des Proteins zur Folge hat. Diese Sequenzmotive werden in unserer Arbeitsgruppe bereits seit vielen Jahren intensiv erforscht und charakterisiert, sodass wir auf Grundlage dessen mittlerweile potentiell Häm-bindende Proteine vorhersagen können. Dies wird anschließend über Bindungsstudien und umfangreiche funktionelle Untersuchungen der jeweiligen Proteine in Anwesenheit von Häm weiter untersucht. Und eben dieser Ansatz lässt sich auf andere Zusammenhänge ausweiten. SARS-CoV-2 steuert den Eintritt in den Körper durch ein Zusammenspiel von Oberflächen-exponierten Virus-eigenen Proteinen sowie bestimmten Rezeptoren, die den Wirtszellen eigen sind. Zudem geht man davon aus, dass das Virus später im Blut freigesetzt wird, wodurch ein Zusammentreffen mit Häm sogar potentiell vorstellbar wäre. Daher hatten wir die COVID-19-relevanten Proteine im Vorhinein bereits auf ihr Hämbinde-Potential analysiert, woraus sich einige interessante potentielle Kandidaten ergaben2. Außerdem konnten wir in Kooperation mit Prof. Dr. Hofmann-Apitius die wichtigsten Überschneidungspunkte von Häm-induzierten Veränderungen und COVID-19-Infektionen herusarbeiten2, was eine wichtige Grundlage des nun gestarteten Projekts darstellt.
PZB: Wie sieht Deine Corona-Forschung aus?
Marie-Thérèse: Wie bereits beschrieben, liegen mir einige Vorarbeiten vor, auf denen das Projekt aufbauen wird. Wichtigstes Ziel hierbei ist, die Vorhersage der potentiell Häm-bindenden beteiligten Proteine mit ersten In-vitro-Experimenten zu überprüfen. Dies wird Bindungsstudien mit Häm sowie die weitere Charakterisierung der Häm-Bindungsmotive auf Peptidebene involvieren. Zeichnen sich auf Grundlage dessen interessante Proteine ab, werden In-silico-Studien und funktionelle Untersuchungen folgen.

PZB: Christian, wie seit ihr, Fabian, Lukas und Du, auf die Idee gekommen, ein solches Projekt zu initiieren?
Christian: Uns alle haben die Bilder aus Italien sehr betroffen gemacht. Bei genauerem Betrachten konnte man feststellen, dass die überwiegende Mehrheit der Patienten, die eine Intensivpflege benötigten, Männer sind. Auch epidemiologische Studien bestätigen diesen Trend1. Dies könnte auf die männlichen Geschlechtshormone (Androgene) zurückzuführen sein. Interessanterweise reguliert ein Rezeptor, an welchem die Androgene im Körper binden, das Nieveau eines körpereigenen Proteins, das für den Eintritt des Virus benötigt wird. Die Idee ist es, diesen Androgenrezeptor im Körper kurzfristig auszuschalten, um somit das Eintreten von Viruspartikeln in die Zelle zu bremsen.
PZB
: Was sind die Ausgangspunkte für eure Forschung, lassen sich eure bisherigen Untersuchungen für eure Corona-Forschung verwenden?
Christian: In den letzten Jahren entstand ein Forschungsschwerpunkt für Protein-Degradation2 im Bereich Pharmazeutische & Medizinische Chemie (AK Prof. Dr. Michael Gütschow). Die Techniken, die wir in den letzten Jahren entwickelt haben, lassen sich jetzt sehr leicht auf den Androgenrezeptor übertragen. Zudem wurde von einem amerikanischen Wissenschaftlerteam gezeigt, dass das Auschalten des Androgenrezeptors mittels PROTACs einer herkömmlichen Arzneimitteltherapie überlegen ist. Auch das Protein, welches zum Eintritt des Corona-Virus in die menschliche Zelle benötigt wird, wird dabei massiv unterdrückt. Allerdings waren bisherige Studien mit solchen Arzneistoffen auf die Anwendung bei Prostatakrebs fokussiert.
PZB: Wie kam es zu eurer Zusammenarbeit?
Christian: Unser beiden Arbeitskreise (Ak Prof. Dr. Michael Gütschow und AK Prof. Dr. Gerd Bendas) haben schon vor diesem Corona-Projekt erfolgreich zusammen gearbeitet. Wir kennen uns auch privat sowie aus dem Lehrbetrieb der Universität Bonn und durch das Graduierten-Programm BIGS-DrugS. Da wir "unter einem Dach" forschen und die Wege kurz sind, können wir die unterschiedlichen Expertisen unserer Arbeitskreise sehr gut miteinander kombinieren.
PZB
: Was genau sind PROTACs?
Christian: PROTACs (kurz für „Proteolysis Targeting Chimeras“) sind die Hoffnungsträger in der pharmazeutischen Wirkstoffentwicklung. Man macht sich hierbei das körpereigene System zum Abbau ausgedienter Proteine zunutze. Normalerweise ist das ein automatisierter Prozess, der ausgelöst durch bestimmte Signale eingeleitet wird. Hierzu muss das abzubauende Protein von einem Enzym markiert werden, wodurch es in eine Art Protein-Schredder gelangt. Man kann diese Enzyme zur Markierung überflüssiger Proteine auch gezielt adressieren und somit ein beliebiges Protein innerhalb der Zelle ausschalten. Dazu werden zweiarmige chemische Moleküle benötigt, die einerseits an das abzubauende Protein binden, und andererseits die Markierungsenzyme rekrutieren. Solche Arzneistoffe sind sehr aufwendig in ihrer Herstellung, aber äußerst effizient in ihrer Applikation.
PZB: Wie stehen die Chancen für einen klinischen Einsatz Eurer Protein-Killer?
Christian
:
Der Weg „from bench to bedside” ist immer ein langer Prozess. Wir erleben derzeit jedoch eine Situation, in der händeringend nach einer Lösung für das Corona-Problem gesucht wird. Glücklicherweise gibt es bereits einen Arzneistoffkandidaten, der in klinischen Studien zu Prostata-Krebs untersucht wird. PROTACs könnten also durchaus sichere Medikamente sein. Es gilt jetzt zu zeigen, dass der Androgenrezeptor auch ein attraktives Target für die Behandlung von COVID-19 ist. Auch hier gibt es Hoffnung: Ein schwedisches Team startete kürzlich eine klinische Studie (NCT04475601, „COVIDENZA“) zum kurzzeitigen Einsatz von Wirkstoffen zur Androgenrezeptor-Blockade bei COVID-Patienten.

 

BIGS DrugS: Euch allen herzlichen Dank für das interessante und informative Gespräch und viel Erfolg bei eurer Forschung!

 

 The junior researchers
 

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Marie-Thérèse Hopp

Contact and Informationen about her project:
Marie-Thérèse Hopp

 

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l. to r: Christian  Steinebach, Lukas Gockel, Fabian Baltes

Contact and Informationen about their project:
Christian Steinebach

 

Backround, literature
 

Marie-Thérèse Hopp:

1 Liu W, Li H. COVID-19: Attacks the 1-beta chain of hemoglobin and capture the porphyrin to inhibit heme metabolism. chemRxiv, 2020

2 Hopp MT, Domingo-Fernández D, Gadiya Y, Detzel MS, Schmalohr BF, Steinbock F, Imhof D, Hofman-Apitius M. Unravelling the debate on heme effects in COVID-19 infections. bioRxiv 2020

Christan Steinebach:

1 Montepoli et al. Androgen-deprivation therapies for prostate cancer and risk of infection by SARS-CoV-2: a population based study (N=4532). Ann.Onc. 2020

2 Steinebach et al: Systematic exploration of different E3 ubiquitin ligase: an approach towards potent and selective CDK6 degraders. Chem.Sci. 2020

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